目前临床中预防用药多用于内科预防肺部感染，尤其在昏迷、休克、肾上腺皮质激素使用患者、心衰患者中应用普遍；其次用于预防病毒性上呼吸道感染并发细菌感染也较多见；也是外科预防术后感染的常用措施。然而，预防用药的范围擅自扩大，滥用现象非常普遍，不仅造成浪费，而且可能适得其反，反而使药物不良反应增加，延误了治疗，加重了细菌耐药性及二重感染的危险性。因此严格掌握指征与规范应用十分重要。

二.预防用药

1.原则  ①预防用药必须充分权衡感染发生的可能性大小、预防效果、不良反应与耐药性的增长及价格等因素后决定是否采用，总的原则是大量临床实践已证实预防用药确实能降低细菌感染发生率的属适应证，不应擅自扩大适应证。②主要针对最可能引起感染的一、二种细菌选择合适抗菌药，应遵循公认的惯用用药方案，且不应任意增加用药品种和延长用药天数，企图选用多种抗菌药联合或新型、广谱、昂贵的抗菌药防止多种细菌感染，非但减低不了感染率，反而易引起耐药菌感染难以控制。③外科预防用药不能代替严格的消毒技术和无菌操作。④外科手术感染预防用药在术前约0.5～1h注射给药一次，手术超过4～6h可重复给药一次。清洁小手术一般不予预防用药。一旦发生感染将引起手术彻底失败等严重后果的清洁手术，预防用药一般不超过24h。污染手术一般用药3d。

2.适应证  见表3－6－1。

表3－6－1  抗菌药物的预防性应用

*参考：Gilbert D N, Moellering R C, Sande M A. The sanford guide to antimicrobial therapy, 28^th edition. Antimicrobial Therapy Inc. USA: 1998.

联合用药是目前临床医生治疗细菌感染较常见的方法，但滥用现象很严重。事实上，除抗结核等必须联合用药的极少数特例外，多数感染用单一抗菌药即可得到控制，盲目而不科学地联合用药的结果可能适得其反，既达不到联合用药增强抗菌作用或预防用药防止细菌感染的目的，反而使药物不良反应增加，加重了细菌耐药性，易引发二重感染，延误了治疗，又浪费药物资源。因此严格掌握指征与合理应用显得十分重要。

一.联合用药适应证 

1．病原菌未明的严重感染。因患者病情危重，应及时予抗感染治疗，在病原不明确的情况下，选用药物抗菌谱宜广。如果怀疑革兰阳性球菌感染可能性大，可予青霉素或耐酶青霉素或一代头孢加氨基糖苷类药物，如果怀疑革兰阴性杆菌可能性大，可选用氟喹诺酮类或氨基糖苷类加哌拉西林或二、三代头孢菌素类。

2．单药难以控制的严重感染，如败血症、感染性心内膜炎。如绿脓杆菌败血症可选用哌拉西林加庆大霉素或妥布霉素治疗。草绿色链球菌心内膜炎可予青霉素加链霉素或青霉素加庆大霉素治疗。而肠球菌心内膜炎可选用氨苄西林加庆大霉素治疗。

3．单药的抗菌谱不能覆盖的多种致病菌所致的混合感染，如需氧菌与厌氧菌、革兰阳性菌与阴性菌等混合感染，常见于肠穿孔、胸、腹腔严重创伤，感染细菌复杂，需尽快检测病原菌及其药敏。在检测结果出来前，可选用抗绿脓杆菌青霉素或二、三代头孢菌素联合氨基糖苷类、甲硝唑或克林霉素等，也可选用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类、氧头孢烯类等。

4．需长期用药，如结核病、慢性骨髓炎、慢性尿路感染等，长期用一种抗生素易发生细菌耐药，联合用药可使细菌耐药机会明显减少或延缓耐药发生。如治疗结核病联合应用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺或链霉素，慢性尿路感染予复方SMZ-TMP治疗等。

5．为减少药物的毒性反应，如两性霉素B联合氟胞嘧啶，可减少前者剂量，从而减轻其毒性反应，同时又增强了抗菌活性。

6．为增加难以透入的局部抗菌药的浓度，如联合应用青霉素、氯霉素、磺胺药等易渗入脑脊液的药物治疗脑膜炎；联合应用β-内酰胺类、克林霉素、磷霉素、氟喹诺酮类等易渗入骨组织的药物治疗骨髓炎。

7．当细菌形成生物膜时，抗菌药物治疗效果明显降低。此时，可联合使用大环内酯类药物，抑制生物膜形成，提高抗菌疗效。

二.常用的联合用药方案

根据作用机理，抗菌药可分为四类：①繁殖期杀菌剂如β－内酰胺类、万古霉素与去甲万古霉素、磷霉素等。②静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多粘菌素等。③快效抑菌剂如四环素类、大环内酯类、氯霉素类与林可霉素类。④慢效抑菌剂如磺胺药、环丝氨酸等。不同类的抗菌药联合应用后其结果有以下几种情况：协同、累加、无关或拮抗作用。据报道两种抗菌药物联合应用时约25%发生协同作用；60%～70%为无关或累加作用（大多数为无关作用）；而发生拮抗作用者仅占5%～10%，繁殖杀菌期杀菌剂与静止杀菌剂联用后获协同作用的机会增多，因为前者破坏了细菌细胞壁，有利于后者进入细胞内作用于靶位；快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合可能产生拮抗作用，因为后者迅速抑制细菌生长而处于静止状态，可减弱前者的杀菌作用。临床上必须合用时，可间隔给药，使二组药物的峰浓度先后出现，以减少“拮抗”的可能。；快效抑菌剂之间联合一般产生累加作用，快效与慢效抑菌剂联用也产生累加作用；静止期杀菌剂与快效抑菌剂联用可产生协同和累加作用；繁殖期杀菌剂与慢效抑菌剂联用呈无关作用。繁殖期、静止期杀菌剂、快速抑菌剂联合应用，常发生协同和累加作用。临床上联合用药的目的在于获得“协同”，至少获得“相加”，而避免出现“拮抗”。另外，大环内酯类药物可与林可霉素类药物竞争作用细菌的50s核糖体，产生拮抗作用，两者不宜合用。

一般说来，多数细菌感染单药即可控制，需联合用药的情况有限。

　　1．葡萄球菌感染  约90%的葡萄球菌株能产生青霉素酶，对青霉素G高度耐药，尤其是金葡菌，并出现耐甲氧西林金葡菌（MRSA）。近年来对红霉素、卡那霉素耐药率也升高，对万古霉素及利福平耐药少。金葡菌严重感染时，可联合用药，MRSA严重感染的用药方案中需含万古霉素。常选用头孢唑啉或氯唑西林加或磷霉素万古霉素或利福平，或利福平加万古霉素。

2．草绿色链球菌性心内膜炎  单药较难控制，宜联合用药，可选用青霉素加链霉素或庆大霉素。

3．肠杆菌科细菌感染  肠杆菌科也是较常见的致病菌，且耐菌株多。氨基糖甙类抗生素对革兰阴性杆菌作用有其优点，但因耐药菌株多，所以发生严重感染时常需联合用药。如氨基糖甙类（如庆大霉素或丁胺卡那霉素）加氨苄青霉素或哌拉西林；氨基糖甙类加二、三代头孢菌素（头孢噻肟、头孢呋肟等）；β－内酰胺类和酶抑制剂联合治疗；美西林加β－内酰胺类。

4．肠球菌属细菌感染  肠球菌对多种抗菌素，包括头孢菌素耐药，严重感染可选氨苄西林、青霉素或万古霉素加链霉素或庆大霉素，但需注意后一方案的肾毒性。

5．绿脓杆菌感染  绿脓杆菌为较顽固的致病菌，常导致院内交叉感染，且耐药现象越来越重。发生绿脓杆菌严重感染多采用联合用药。临床上多采用氨基糖苷类与哌拉西林或头孢他定治疗，也可予头孢他定加氟喹诺酮类，或头孢哌酮、替卡西林或哌拉西林与酶抑制剂联合治疗。

6．结核菌感染  结核病治疗疗程长，细菌易耐药，联合用药是治疗结核病的原则之一，临床常选用异烟肼、链霉素与利福平联合，或异烟肼、利福平与吡嗪酰胺（Rifater，卫非特）联合。

7．深部真菌严重感染  治疗深部真菌感染的药物有限，且毒副作用大，选用两性霉素B加氟胞嘧啶联合用药不但可以协同抗菌，还可适量减少两性霉素B的剂量，减少其毒副作用。

此外，磺胺药＋TMP用于卡氏肺孢子虫病也可获得满意疗效。

值得强调的是，多数细菌感染只需用一种有效的抗菌药，联合用药仅在上述适应证时才采用，且大多都以二联足以控制感染。三联、四联除结核病或其它特殊情况时，一般不轻易应用。

    三．避免联合使用的抗菌药物

某些抗菌药物的联用，除协同作用外毒性也增加，如两种以上氨基糖甙类联合应用常导致耳毒性和肾毒性增强、神经肌肉阻滞。不同种类抗菌药物联用也可致某些毒性增加，如氨基糖甙类与一代头孢菌素或其他肾毒性抗生素联用可致肾毒性增强；与其它药物如与强效利尿剂联用，也可使耳毒性增强。这些都应该避免。某些情况下，医师只考虑到联合用药的协同和累加作用而忽视了药效学中的互斥作用。如青霉素与庆大霉素联用时，如在体外混合，青霉素的β-内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此凡是氨基糖甙类与β-内酰胺类联用时，都应分别溶解分瓶输注。原则上各种注射类抗菌药都应分别给药，不应混合给药。

内生肌酐清除率(男)＝	（140－年龄）×（标准体重kg）
	72×血肌酐值mg/dl

药物	主要清除途径	肝功能减退时药动学改变及毒性反应	肝功能减退时应用
青霉素	肾	无明显肝毒性	正常剂量应用
美洛西林	肝、肾	清除减少	严重肝病时减量50%
阿洛西林、哌拉西林	肝、肾	清除减少	严重肝病时减量慎用
头孢唑林、头孢他定	肾	无明显肝毒性	正常剂量应用
大环内酯类	肝脏	清除减少，红霉素酯化物具肝毒性	原量慎用或减量，避免使用红霉素酯化物
氨基糖苷类	肾	无明显肝毒性	正常剂量应用
磺胺药	肝脏	代谢减少，致高胆红素血症	避免使用
克林霉素	肝脏	半衰期延长，清除减慢，可使ALT升高	减量慎用
林可霉素	肝脏	清除减少	减量慎用
氯霉素	肝脏	代谢减少，具血液系统毒性	避免使用
四环素、土霉素	肝脏	致严重脂肪变性	避免使用
万古霉素、多粘菌素类	肾	无明显肝毒性	正常剂量应用
利福平	肝脏	具肝毒性，致高胆红素血症	避免使用，尢应避免与异烟肼合用
异烟肼	肝脏	清除减少，具肝毒性	避免使用或慎用
两性霉素B	肝脏	具肝毒性，致黄疸	禁用
酮康唑、咪康唑	肝脏	代谢减少	避免使用或慎用
氟胞嘧啶	肾	偶有肝毒性	慎用

药物	不良反应	发生机制
氯霉素	灰婴综合征	肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾排泄差，血游离氯霉素浓度升高
磺胺药	脑性核黄疸	磺胺药替代胆红素与蛋白的结合位置
氟喹诺酮类	软骨损害	不明
四环素	齿及骨发育不良，牙齿黄染	药物与钙络合沉积在牙齿及骨中
氨基糖苷类	耳、肾毒性	肾清除力差
万古霉素	耳、肾毒性	肾清除力差
磺胺药及呋喃类	溶血性贫血	红细胞中缺乏葡萄糖－6－磷酸脱氢酶

药    物	FDA
抗微生物药
氨基糖苷类
阿米卡星、庆大霉素、异帕米星、	D
奈替米星、链霉素、妥布霉素
β－内酰胺类
青霉素、pens＋BLI、头孢菌素类	B
氨曲南	B
亚胺培南/西司他丁	C
美罗培南	B
氯霉素、克林霉素	－
环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、司帕沙星等FQ	C
磷霉素	B
大环内酯类
红霉素类、阿奇霉素	B
克拉霉素	C
甲硝唑	B
呋喃妥因	B
磺胺类/甲氧苄啶	C
四环素	D
万古霉素	C
抗真菌药
两性霉素B	B
氟康唑、伊曲康唑、酮康唑	C
特比柰芬	B
抗分枝杆菌药
乙胺丁醇	“安全”
异烟肼、吡嗪酰胺、利福平	C
乙硫异烟肼	“禁用”
利福布丁	B
环丝霉素	“避光使用”
氨苯砜	C